Shrinkage estimators and the design of basket trials

Abstract

Η παρούσα διπλωματική εξετάζει την διαρκή πρόκληση που θέτει ο καρκίνος και διερευνά μια καινοτόμα προσέγγιση πάνω στο θέμα , αυτή των δοκιμών καλαθιού. Οι δοκιμές καλαθιού προσφέρουν τεράστια κέρδη αποδοτικότητας πάνω στην έρευνα του καρκίνου, συμπεριλαμβάνοντας άτομα με διάφορους τύπους καρκίνου και κοινές γενετικές μεταλλάξεις σε μία κοινή κλινική δοκιμή. Στατιστικά, αυτό μεταφράζεται στην ταυτόχρονη εκτίμηση πολλών στόχων. Ο Εκτιμητής Μέγιστης Πιθανοφάνειας (ΕΜΠ) δεν είναι ο βέλτιστος σε σενάρια που αφορούν την εκτίμηση τριών ή περισσότερων παραμέτρων και παραλλαγές του εκτιμητή James-Stein μπορεί να είναι ανώτερες όσον αφορά την ελαχιστοποίηση του Μέσου Τετραγωνικού Σφάλματος. Οι σύγχρονες δοκιμές καλαθιού έχουν συνήθως μεταβλητή απόκρισης είτε δίτιμη είτε σχετική με την ανάλυση επιβίωσης, και σε αυτές εξετάζονται διάφορα μοντέλα συμπεριλαμβανομένων των ανεξάρτητων μοντέλων, των μπεϋζιανών ιεραρχικών μοντέλων και του μοντέλου EXNEX το οποίο αφορά μια μείξη των άλλων δύο μοντέλων. Διεξάγουμε αρκετά πειράματα προσομοιώσεων καθώς και αναλύσεις σε πραγματικά δεδομένα τα οποία αποκαλύπτουν συγκεκριμένα μοτίβα, επιβεβαιώνοντας σε μεγάλο βαθμό τη θεωρία. Ειδικότερα, το ανεξάρτητο μοντέλο εμφανίζει χαμηλότερες τιμές μεροληψίας, αλλά υψηλή διακύμανση, ενώ τα μπεϋζιανά ιεραρχικά μοντέλα εμφανίζουν υψηλότερη μεροληψία αλλά χαμηλότερη διακύμανση και συνολικό μέσο τετραγωνικό σφάλμα. Συμπερασματικά, αυτή η διατριβή αναδεικνύει το ρόλο των αποδοτικών στατιστικά μεθόδων στις δοκιμές καλαθιού, αντιμετωπίζοντας κατάλληλα την ετερογένεια που προκύπτει από τους διάφορους τύπους καρκίνου και επηρεάζει τον βέλτιστο παράγοντα συρρίκνωσης.

This thesis delves into the enduring challenge posed by cancer and explores the innovative approach of basket trials. Basket trials offer massive efficiency gains into cancer research by including individuals with varying cancer types and, say, shared genetic mutations, under a unifying trial. Statistically this translates into the simultaneous estimation of several targets. The Maximum Likelihood Estimator (MLE) is sub-optimal in scenarios involving the estimation of three or more parameters and variations of the James-Stein estimator may be superior in terms of minimizing Mean Squared Error (MSE). Modern basket trials typically involved binary or time to event endpoints and various relevant models are explored, including independent outcome models, Bayesian hierarchical models, and the EXNEX (exchangeability-non exchangeability) model which is a mixture of the other two types of models. We perform a number of simulation experiments and real data analyses which reveal certain patterns, largely verifying the theory. Essentially, the independent model typically has low bias and high variance, whereas Bayesian hierarchical models exhibit some bias while maintaining lower variance and low overall MSE. In conclusion, this thesis highlights the role of statistically efficient methods in basket trials appropriately addressing the heterogeneity stemming from the different cancer types and affecting the amount of optimal shrinkage factors.