Composite endpoints in clinical trials

Abstract

Clinical trials represent a fundamental process in the evaluation of the efficacy of new therapies. However, it is important to note that, in many clinical trials, a single primary endpoint is often insufficient to fully capture the therapeutic effect, particularly when events are rare, necessitate extended follow-up, or only reflect a fraction of the treatment's clinically meaningful impact, often resulting in increased trial costs. Consequently, composite endpoints are commonly used, combining two or more clinically relevant outcomes into a single measure. The individual outcomes, known as components of the composite endpoint, represent the possible events associated with the disease and its treatment. This approach provides several advantages, most notably an increased number of observed events and therefore an increase in the power of the clinical trial. However, composite endpoints also introduce considerable challenges, particularly at the design stage, since the target sample size is often subject to a high level of uncertainty, while at the same time the interpretation of the observed effect for the composite endpoint does not necessarily reflect the effects of the individual components. This thesis initiates with a review of the broader context of clinical trial methodology, with particular emphasis on the pivotal role of the primary endpoint in guiding trial design and interpretation, while also aiming to improve efficiency and feasibility in practice. The subsequent introduction of composite endpoints as a methodological development can increase statistical efficiency, reduce required sample sizes, and provide a more complete evaluation of treatment effects. Specifically, the two principal types of composite endpoints—binary composite endpoints and time-to-first-event endpoints are examined, discussing their construction and interpretation, along with the main challenges that arise in practice. In order to facilitate the connection between theoretical concepts and their practical applications, the thesis employs illustrative examples from the fields of cardiology and oncology. These two disciplines have come to play a significant role in clinical practice and regulatory frameworks, owing to the use of composite endpoints. The presented examples show how key design parameters, such as event probabilities, hazard structures, and correlation assumptions, affect sample size determination, statistical power, and the reliability of trial conclusions. Finally, simulation studies are employed to evaluate the performance of the proposed methods under realistic clinical conditions. Overall, the analysis presents the main methodological contributions of the thesis while also discussing the practical and interpretational challenges associated with the use of composite endpoints. By combining theoretical developments, applied examples, and simulation studies, it provides a clear perspective on the design of contemporary clinical trials and illustrates how composite endpoints, when carefully defined and appropriately modelled, can be both statistically reliable and clinically meaningful.Οι κλινικές δοκιμές αποτελούν μια θεμελιώδη διαδικασία για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας νέων θεραπειών. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις, ένα μόνο πρωτεύον τελικό σημείο δεν επαρκεί για την πλήρη καταγραφή του θεραπευτικού οφέλους, ειδικά όταν τα κλινικά συμβάντα είναι σπάνια, απαιτούν παρατεταμένη παρακολούθηση ή αποτυπώνουν μόνο ένα μέρος του πραγματικού οφέλους της θεραπείας, γεγονός που συχνά οδηγεί και σε αυξημένο κόστος διεξαγωγής των δοκιμών. Κατά συνέπεια, χρησιμοποιούνται συχνά σύνθετα τελικά σημεία τα οποία συνδυάζουν περισσότερα από ένα κλινικά συμβάντα σε ένα κοινό μέτρο. Τα μεμονωμένα συμβάντα, γνωστά ως συστατικά του σύνθετου τελικού σημείου, αντιπροσωπεύουν τα πιθανά συμβάντα που σχετίζονται με την ασθένεια και τη θεραπεία της. Η προσέγγιση αυτή προσφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα, με κυριότερο τον αυξημένο αριθμό παρατηρούμενων συμβάντων και, κατά συνέπεια, την αύξηση της στατιστικής ισχύος της κλινικής δοκιμής. Παράλληλα, τα σύνθετα τελικά σημεία συνοδεύονται και από σημαντικές προκλήσεις, ιδιαίτερα στο στάδιο του σχεδιασμού, καθώς το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος συχνά χαρακτηρίζεται από υψηλό βαθμό αβεβαιότητας, ενώ η ερμηνεία του παρατηρούμενου αποτελέσματος για το σύνθετο τελικό σημείο δεν αντικατοπτριίζει απαραίτητα τη συμβολή ή τη συχνότητα των επιμέρους συμβάντων που το απαρτίζουν. Η παρούσα διατριβή κάνει μια εισαγωγή στην μεθοδολογία των κλινικών δοκιμών, δίνοντας ιδιαίτερη έμφαση στον καθοριστικό ρόλο του πρωτεύοντος τελικού σημείου στον σχεδιασμό και την ερμηνεία των κλινικών δοκιμών. Στη συνέχεια, παρουσιάζονται τα σύνθετα τελικά σημεία ως μια μεθοδολογική προσέγγιση που μπορεί να αυξήσει τη στατιστική ισχύ της μελέτης, να μειώσει τα απαιτούμενα μεγέθη δειγμάτων και να προσφέρει μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους. Συγκεκριμένα, εξετάζονται οι δύο βασικοί τύποι σύνθετων τελικών σημείων, τα δυαδικά σύνθετα τελικά σημεία και τα τελικά σημεία χρόνου έως το πρώτο συμβάν, και εξετάζεται η κατασκευή, η ερμηνεία και οι κύριες προκλήσεις που σχετίζονται με την εφαρμογή τους. Παρατίθενται επίσης ενδεικτικά παραδείγματα από την καρδιολογία και την ογκολογία, δύο τομείς στους οποίους τα σύνθετα τελικά σημεία χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πρακτική. Τα παραδείγματα αυτά δείχνουν πώς βασικές παράμετροι σχεδιασμού επηρεάζουν το μέγεθος του δείγματος, τη στατιστική ισχύ και την αξιοπιστία των συμπερασμάτων των κλινικών δοκιμών. Τέλος, μελέτες προσομοίωσης χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της απόδοσης των προτεινόμενων μεθόδων υπό ρεαλιστικές κλινικές συνθήκες. Συμπερασματικά, η ανάλυση παρουσιάζει τις βασικές μεθοδολογικές συνεισφορές της διατριβής, ενώ παράλληλα εξετάζει τις πρακτικές και ερμηνευτικές δυσκολίες που σχετίζονται με τη χρήση σύνθετων τελικών σημείων. Μέσα από τον συνδυασμό θεωρητικής ανάλυσης, εφαρμοσμένων παραδειγμάτων και μελετών προσομοίωσης, προκύπτει μια σαφής εικόνα του ρόλου των σύνθετων τελικών σημείων στον σχεδιασμό των σύγχρονων κλινικών δοκιμών και του τρόπου με τον οποίο, όταν ορίζονται προσεκτικά και μοντελοποιούνται κατάλληλα, μπορούν να προσφέρουν στατιστικά αξιόπιστα και κλινικά ουσιαστικά συμπεράσματα.