Development and comparison of fetal growth reference curves

Abstract

Η ακριβής εκτίμηση της εμβρυϊκής ανάπτυξης αποτελεί θεμελιώδη παράγοντα της προγεννητικής φροντίδας, καθώς επιτρέπει την έγκαιρη ανίχνευση ανωμαλιών στην ανάπτυξη που ενδέχεται να έχουν σημαντικές κλινικές συνέπειες. Αν και οι καμπύλες αναφοράς χρησιμοποιούνται ευρέως, διαφέρουν μεταξύ πληθυσμών και συχνά βασίζονται σε περιορισμένες στατιστικές μεθόδους, οι οποίες δεν αποτυπώνουν πλήρως την πολυπλοκότητα της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Η παρούσα διατριβή επικεντρώνεται στην ανάπτυξη και σύγκριση καμπυλών αναφοράς εμβρυϊκής ανάπτυξης, αξιοποιώντας πραγματικά δεδομένα υπερηχογραφικών μετρήσεων από ελληνικές κλινικές, με στόχο τη δημιουργία προτύπων που αντικατοπτρίζουν τα χαρακτηριστικά του ελληνικού πληθυσμού. Αρχικά, παρουσιάζεται η ιστορική εξέλιξη και η χρήση των καμπυλών ανάπτυξης στην ιατρική πράξη, ενώ ακολουθεί συγκριτική ανάλυση διαφόρων στατιστικών προσεγγίσεων, όπως η γραμμική παλινδρόμηση, τα γενικευμένα γραμμικά μοντέλα και τα γενικευμένα προσαρμοστικά μοντέλα (GAMs). Βασιζόμενη σε αυτά, η εργασία εφαρμόζει τα γενικευμένα προσαρμοστικά μοντέλα για θέση, κλίμακα και μορφή (GAMLSS) — ένα ευέλικτο πλαίσιο που επιτρέπει τη μοντελοποίηση όχι μόνο του μέσου όρου, αλλά τεσσάρων παραμέτρων. Χρησιμοποιώντας ένα καλά καθορισμένο δείγμα πληθυσμού, βασικές εμβρυϊκές παράμετροι όπως η διμερής διάμετρος του κρανίου, η περίμετρος κεφαλής, το μήκος του μηριαίου οστού, η περίμετρος κοιλιάς και το εκτιμώμενο βάρος εμβρύου μοντελοποιήθηκαν σε συνάρτηση με την ηλικία κύησης. Παράλληλα, εφαρμόστηκαν διαδικασίες εσωτερικής επικύρωσης για την αξιολόγηση της ακρίβειας και της αξιοπιστίας των παραγόμενων καμπυλών αναφοράς. Εκτός από τις στατικές καμπύλες εκατοστημορίων, η διατριβή αναπτύσσει και μοντέλα ταχύτητας ανάπτυξης, προσφέροντας μια δυναμική προοπτική των προτύπων αύξησης. Παραδείγματα εφαρμογών καταδεικνύουν πώς οι καμπύλες ταχύτητας μπορούν να διαφοροποιούν μεταξύ φυσιολογικής, επιταχυμένης και περιορισμένης ανάπτυξης, παρέχοντας χρήσιμες κλινικές πληροφορίες. Η εφαρμογή προχωρημένων στατιστικών μεθόδων, όπως το GAMLSS, σε πραγματικά δεδομένα από την ελληνική κλινική πράξη, επέτρεψε την ανάπτυξη επικαιροποιημένων καμπυλών αναφοράς εμβρυϊκής ανάπτυξης που αντανακλούν με ακρίβεια τα χαρακτηριστικά του τοπικού πληθυσμού. Συνδυάζοντας την αξιολόγηση τόσο του μεγέθους όσο και της ταχύτητας ανάπτυξης, τα προτεινόμενα μοντέλα προσφέρουν μια πιο ολοκληρωμένη περιγραφή της εμβρυϊκής ανάπτυξης και ενισχύουν την ικανότητα εντοπισμού αποκλίσεων από την αναμενόμενη πορεία. Η εργασία συμβάλλει έτσι στη δημιουργία σύγχρονων και πληθυσμιακά αντιπροσωπευτικών προτύπων για τον ελληνικό πληθυσμό, παρέχοντας στους κλινικούς ιατρούς πιο αξιόπιστα εργαλεία για την προγεννητική παρακολούθηση και στην περαιτέρω βελτίωση των οδηγιών περιγεννητικής φροντίδας.Accurate assessment of fetal growth is central to prenatal care, enabling early detection of growth abnormalities that carry important clinical consequences. Reference charts, though widely used, vary across populations and often rely on limited statistical methods that may not fully capture the complexity of fetal growth. This thesis focuses on the development and comparison of fetal growth reference curves, using real-world ultrasound data collected from Greek clinics to produce standards that reflect the characteristics of the local population. The study first reviews the evolution of fetal growth curves and their applications in medicine, before comparing a range of statistical approaches, including linear regression, generalized linear models, and generalized additive models (GAMs). Building on these foundations, the thesis primarily employs generalized additive models for location, scale, and shape (GAMLSS), a flexible framework that can model not only the mean but also the variability and distributional shape of biometric measurements. Using a well-characterized study population, key fetal parameters, including biparietal diameter, head circumference, femur length, abdominal circumference, and estimated fetal weight, were modeled across gestational age. Internal validation procedures were implemented to evaluate the accuracy and robustness of the derived reference curves. In addition to static centile curves, the thesis develops models of fetal growth velocity, offering a dynamic perspective on growth patterns. Example applications illustrate how velocity trajectories can differentiate between normal, accelerated, and restricted growth, thereby providing clinically relevant insights. The application of advanced statistical frameworks such as GAMLSS to realworld data from Greek clinical practice has enabled the development of updated fetal growth reference curves that accurately reflect population-specific patterns. By integrating both size- and velocity-based assessments, the models provide a detailed characterization of fetal development and improve the ability to identify deviations from expected growth. This thesis thereby establishes contemporary, ethnically relevant standards for the Greek population, offering clinicians more reliable tools for prenatal monitoring and contributing to the refinement of perinatal care guidelines.