| Abstract : | The drug development procedure is the unique way of investigating a novel candidate medicinal product for a particular disease or health condition. Its contribution to humanity is unquestionable, as great improvements in health and in the quality of life have been accomplished. In its broad concept, drug development encompasses all steps from the discovery of a suitable molecular target to support the commercial launch of the drug. The most significant part of the entire process corresponds to the trials or studies that are done on people, referred to as clinical trials. Throughout the analysis in clinical studies, the ultimate goal is to distinguish as early as possible the beneficial or risky property of the dose or a dose range of the experimental compound. Phase II clinical trials are the middle part of the clinical research procedure, after completion of Phase I clinical trials and before starting the Phase III clinical trials and are considered a milestone in the route of the development procedure of a novel medicinal product. In these studies, the main purpose is to analyze the data sufficiently to identify an adequate dose, such as the minimum effective dose (MinED) that is statistically significant and produces a biological effect, to achieve the desired response that will be utilized in the subsequent Phase III trials. Traditionally, dose-finding studies in Phase II clinical trials are divided into two major domains: the first is the "proof" of evidence that the drug shows efficacy, and the second refers to the selection of the dose(s) of interest to proceed to the next clinical phase for further development. Typically, there were two different approaches implemented in Phase II studies, depending on whether the dose was considered as a qualitative or quantitative factor. The former reflects the multiple comparison procedures and the latter reflects the model-based approaches. However, Bretz et al. (2005) introduced a novel methodology, combining the two aforementioned methods into one unified study. This study, normally, resides in two main stages; (i) the design stage and (ii) the analysis stage. According to the first stage, a set of candidate models are introduced based on which optimal contrasts and tests are generated from each model, based on the assessment of relevant metrics such as Type I error rate, the power to detect a significant dose-response shape, and the power to find the minimal effective dose. Once the first step is completed and there is sufficient signal for further development, the second stage is applied. In this stage, attempts are made to implement both the MCP-step and Mod-step. The MCP-step is employed, introducing which ones performed the best in such a way that the familywise error rate (FWER) is not inflated and if at least one of the model tests showed statistical significance, the optimal model or a weighted average of significant models of the candidate set is used to find target dose or doses of interest such as MinED. This dissertation’s attention is mainly on the description and illustration of the MCP-Mod procedure, investigating its sensitivity according to the misspecification of the parameters in the standardized models as well as the issue derived from the ignorance of the model uncertainty. A simulation study is presented, in the end, to analyze the method and detect the issues mentioned.
Η διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων είναι ο μοναδικός τρόπος διερεύνησης ενός νέου υποψήφιου φαρμακευτικού προϊόντος για μια συγκεκριμένη ασθένεια ή κατάσταση υγείας. Η συμβολή του στην ανθρωπότητα είναι αναμφισβήτητη, καθώς έχουν επιτευχθεί μεγάλες βελτιώσεις στην υγεία και στην ποιότητα ζωής. Στην ευρεία της αντίληψη, η ανάπτυξη φαρμάκων περιλαμβάνει όλα τα βήματα από την ανακάλυψη ενός κατάλληλου μοριακού στόχου για την υποστήριξη της εμπορικής κυκλοφορίας του φαρμάκου. Το πιο σημαντικό μέρος ολόκληρης της διαδικασίας αντιστοιχεί στις δοκιμές ή τις μελέτες που πραγματοποιούνται σε άτομα, που αναφέρονται ως κλινικές δοκιμές. Καθ όλη τη διάρκεια της ανάλυσης σε κλινικές μελέτες, ο απώτερος στόχος είναι να διακρίνουμε όσο το δυνατόν νωρίτερα την ευεργετική ή επικίνδυνη ιδιότητα της δόσης ή του εύρους δόσεων της πειραματικής ένωσης.Οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ είναι το μεσαίο μέρος της διαδικασίας κλινικής έρευνας, μετά την ολοκλήρωση των κλινικών δοκιμών φάσης Ι και πριν από την έναρξη των κλινικών δοκιμών φάσης III και θεωρούνται ορόσημο στην πορεία της διαδικασίας ανάπτυξης ενός νέου φαρμακευτικού προϊόντος. Σε αυτές τις μελέτες, ο κύριος σκοπός είναι να αναλυθούν τα δεδομένα επαρκώς για να προσδιοριστεί μια επαρκής δόση, όπως η ελάχιστη αποτελεσματική δόση (MinED) που είναι στατιστικά σημαντική και παράγει ένα βιολογικό αποτέλεσμα, για την επίτευξη της επιθυμητής απόκρισης που θα χρησιμοποιηθεί στην επόμενη δοκιμή Φάσης III. Παραδοσιακά, οι μελέτες εύρεσης δόσης σε κλινικές δοκιμές Φάσης II χωρίζονται σε δύο κύριους τομείς: ο πρώτος είναι η «απόδειξη» των ενδείξεων ότι το φάρμακο δείχνει αποτελεσματικότητα και το δεύτερο αναφέρεται στην επιλογή της δόσης (των δόσεων) του ενδιαφέροντος για να προχωρήσουμε στην επόμενη κλινική φάση για περαιτέρω ανάπτυξη. Συνήθως, εφαρμόζονται δύο διαφορετικές προσεγγίσεις στις μελέτες της Φάσης II, ανάλογα με το εάν η δόση θεωρείται ως ποιοτικός ή ποσοτικός παράγοντας. Το πρώτο αντικατοπτρίζει τις διαδικασίες πολλαπλών συγκρίσεων και το δεύτερο αντικατοπτρίζει τις προσεγγίσεις βάσει μοντέλου. Ωστόσο, οι Bretz et al. (2005) εισήγαγαν μια νέα μεθοδολογία, συνδυάζοντας τις δύο προαναφερθείσες μεθόδους σε μια ενοποιημένη μελέτη. Αυτή η μελέτη, συνήθως, χωρ'ιζεται σε δύο κύρια στάδια. (i) το στάδιο σχεδιασμού και (ii) το στάδιο ανάλυσης. Σύμφωνα με το πρώτο στάδιο, εισάγεται ένα σύνολο υποψήφιων μοντέλων με βάση τα οποία δημιουργούνται βέλτιστες αντιθέσεις και δοκιμές από κάθε μοντέλο, με βάση την αξιολόγηση σχετικών μετρήσεων όπως το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι, τη δύναμη να ανιχνεύσει ένα σημαντικό σχήμα δόσης-απόκρισης , και τη δύναμη να βρει την ελάχιστη αποτελεσματική δόση. Μόλις ολοκληρωθεί το πρώτο βήμα και υπάρχει επαρκές σήμα για περαιτέρω ανάπτυξη, εφαρμόζεται το δεύτερο στάδιο. Σε αυτό το στάδιο, γίνονται προσπάθειες για την εφαρμογή τόσο του MCP-step όσο και του Mod-step. Χρησιμοποιείται το βήμα MCP, παρουσιάζοντας ποια έχουν την καλύτερη απόδοση με τέτοιο τρόπο ώστε το ποσοστό σφάλματος (FWER) να μην διογκώνεται και εάν τουλάχιστον μία από τις δοκιμές του μοντέλου έδειξε στατιστική σημαντικότητα, το βέλτιστο μοντέλο ή ενας σταθμισμένος μέσος όρος των σημαντικών μοντέλων του υποψηφίου συνόλου χρησιμοποιείται για την εύρεση της δόσης στόχου ή των δόσεων ενδιαφέροντος όπως το MinED. Η προσοχή αυτής της διατριβής εστιάζεται κυρίως στην περιγραφή και την απεικόνιση της διαδικασίας MCP-Mod, διερευνώντας την ευαισθησία της σύμφωνα με τον εσφαλμένο προσδιορισμό των παραμέτρων στα τυποποιημένα μοντέλα καθώς και το ζήτημα που προκύπτει από την άγνοια της αβεβαιότητας του μοντέλου. Μια μελέτη προσομοίωσης παρουσιάζεται, στο τέλος, για την ανάλυση της μεθόδου και τον εντοπισμό των ζητημάτων που αναφέρονται.
|
|---|
Copyright © 2013 Library AUEB. All rights reserved.