An introduction to synthetic survival data

Abstract

Οι συνθετικές ομάδες ελέγχου (Synthetic Controls) αποτελούν μια ταχέως αναπτυσσόμενη προσέγγιση, ικανή να αντιμετωπίσει προκλήσεις στον σχεδιασμό των κλινικών ερευνών. Οι ομάδες αυτές κατασκευάζονται χρησιμοποιώντας εξωτερικά δεδομένα προηγούμενων μελετών και αποτελούνται αποκλειστικά απο εικονικούς ασθενείς. Μέσω στατιστικών και υπολογιστικών μεθόδων, καθώς και τεχνικών προσομοίωσης, αναπαράγονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών αντιμετωπίζοντας προβλήματα όπως η δυσκολία συγκέντρωσης επαρκούς αριθμού ασθενών και η περιορισμένη πρόσβαση σε δεδομένα σχετικά με αυτούς. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η παρουσίαση των μεθόδων για την δημιουργία συνθετικών ομάδων ελέγχου, καθώς και η επέκταση του πλαισίου της σύνθεσης δεδομένων επιβίωσης για την δημιουργία συνθετικών ασθενών, τόσο για τις ομάδες ελέγχου όσο και για τις ομάδες θεραπείας. Δύο εφαρμογές σε ογκολογικά δεδομένα παρουσιάζονται: η πρώτη αφορά γυναίκες με καρκίνου του μαστού, ενώ η δεύτερη εξετάζει ένα σύνολο ασθενών με καρκίνο του ήπατος και των χοληφόρων. Και οι δύο εφαρμογές αναλύουν τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών, τις τάσεις επιβίωσης τους, αναδεικνύοντας την χρησιμότητα των συνθετικών ομάδων ελέγχου. Κεντρικό στοιχείο ήταν η επαναξιολόγηση των θεραπειών, capecitabine για τον καρκίνο του μαστού και sorafenib για τον καρκίνο τους ήπατος και των χοληφόρων. Οι επιδράσεις των θεραπειών ενσωματώθηκαν ως σταθερές επιδράσεις στα μοντέλα επιβίωσης χρησιμοποιώντας τους αναφερόμενους λόγους κινδύνου (hazard ratios), ενισχύοντας έτσι τη στατιστική ισχύ των αρχικών μελετών και διαφυλάσσοντας τα ευαίσθητα δεδομένα των ασθενών. Στην εφαρμογή για τον καρκίνο του μαστού, η μέση αύξηση επιβίωσης από την capeciatbine ήταν 1,5 έτη για τις ασθενείς με τον τύπο HER2(-) Negative και 2,03 έτη για τις ασθενείς με τον τύπο Triple(-) Negative. Για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, η sorafenib αύξησε τη μέση επιβίωση κατά 0,78 έτη (10 μήνες). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα αναδεικνύουν την σημασία των συνθετικών ομάδων ελέγχου και ευρύτερα των συνθετικών δεδομένων επιβίωσης ως καινοτόμα προσέγγιση για την κλινική έρευνα ενισχύοντας την ακρίβεια μελετών, αντιμετωπίζοντας περιορισμούς διαθέσιμων ασθενών και βελτιώνοντας τις εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας θεραπειών.

Synthetic Controls represent a rapidly developing approach capable of addressing major challenges in clinical trial design. These comparator groups are constructed using external data from previous studies and consist entirely of virtual patients. Statistical and computational methods, including simulation techniques, replicate patient characteristics from prior studies. This approach addresses key limitations such as difficulty recruiting sufficient patients and restricted access to patient-level data. The purpose of this thesis is to present statistical methods for constructing Synthetic Controls, while extending the framework to generate Synthetic Survival Data for both control and treatment arms. Two applications using real world oncology datasets are presented. The first involves Breast Cancer patients while the second includes Hepatobiliary Cancer patients. Both applications provided valuable insights into each disease’s characteristics, including clinical features and survival trends, highlighting the utility of Synthetic Controls. A central component of both applications was the re-evaluation of capecitabine treatment in Breast Cancer and sorafenib treatment in Hepatobiliary Cancer. The observed effects from these studies were incorporated as fixed effects into the survival models using the reported hazard ratios. This approach enhances the statistical power of the original studies while preserving patient privacy. In the Breast Cancer application, the estimated mean survival gain from capecitabine was 1.5 years for HER2(-) negative patients and 2.03 years for Triple(-) Negative patients. In the Hepatobiliary Cancer application, sorafenib treatment resulted in a mean survival gain of 0.78 years (10 months) for hepatocellular carcioma patients. In conclusion, the findings highlight the value Synthetic Survival Data and Synthetic Controls as innovative tools in clinical research. Applied to oncology datasets, these methods can improve trial precision, overcome patient availability limitations and strengthen treatment effect estimates. Synthetic approaches offer promising tools for both the design of future clinical studies and the re-evaluation of past findings.