Non-parametric estimation of optimal individualized treatment rules for survival data

Abstract

Η Ιατρική Ακριβείας στοχεύει στην παροχή εξατομικευμένης φροντίδας πέρα από τους κανόνες θεραπείας «ένα μέγεθος για όλους», λαμβάνοντας υπόψη την ετερογένεια στην επίδραση της θεραπείας. Η εξατομίκευση της θεραπείας, δηλαδή ο εντοπισμός υποομάδων ασθενών για να λάβουν διακριτές θεραπευτικές επιλογές, μπορεί να ωφελήσει τους ασθενείς με δύο τρόπους: (i) να επεκτείνει την επιβίωση πληθυσμών (ii) να απαλλάξει τους ασθενείς από επιθετική θεραπεία που είναι απίθανο να ωφεληθούν. Οι μέθοδοι Μάθησης Σταθμισμένης Έκβασης (Outcome Weighted Learning - OWL) επιλύουν άμεσα την εκτίμηση κανόνων θεραπείας χρησιμοποιώντας Ελαχιστοποίηση Εμπειρικού Κινδύνου, αποφεύγοντας έτσι αυστηρές υποθέσεις μοντέλου και ελαχιστοποιώντας την πιθανότητα εσφαλμένης προδιαγραφής μοντέλου. Εξετάζουμε τις κύριες ιδέες στη βιβλιογραφία της εκτίμησης βέλτιστων Εξατομικευμένων Κανόνων Θεραπείας, με έμφαση στις μεθόδους που χειρίζονται εκβάσεις επιβίωσης. Η Πολυκαταστασιακή Μάθηση Σταθμισμένης Έκβασης (Multistate Outcome Weighted Learning - MSOWL) παράγει βέλτιστα αποδοτικές εκτιμήσεις ολοκληρώνοντας τις ατομικές στοχαστικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων που διακόπτεται η παρατήρηση – αν και αυτή η στατιστική αποδοτικότητα έρχεται με το κόστος κυβικής υπολογιστικής πολυπλοκότητας, την οποία βελτιώνουμε μέσω διαίρεσης και κατάκτησης. Αξιολογούμε το κέρδος αποδοτικότητας και την κατανομική ευρωστία της μεθόδου MSOWL έναντι άλλων μεθόδων OWL & ITR. Αξιολογούμε εκτιμητές ITR συμπεριλαμβανομένων των μεθόδων OWL, ενός εκτιμητή Παλινδρόμησης Έκβασης Cox, και των τυπικών κανόνων θεραπείας «ένα μέγεθος για όλους». Αξιολογούμε ένα νέο σύνολο δεδομένων από μια ογκολογική κλινική δοκιμή, η οποία εκτιμά την προσθήκη ανοσοθεραπείας στην τυπική χημειοθεραπεία είτε για Καρκίνο του Παγκρέατος.

Precision Medicine aims to deliver patient-centered care beyond one-size-fits-all treatment rules, by accounting for heterogeneity in treatment effect to determine patient subgroups. Individualization promises two benefits: (i) to extend the population mean survival (ii) to spare patients from aggressive treatment who are unlikely to benefit. The "Direct Value Search" approach frames the estimation of Individualized Treatment Rules as an Empirical Risk Minimization problem, allowing for the use of classification techniques which avoid strict assumptions of parametric regression models, and therefore minimize the possibility of misspecification. This thesis reviews a series of developments in Outcome Weighted Learning (OWL) methods that handle right-censored survival outcomes. We evaluate the proposed efficiency-gain and distributional robustness of the Multistate Outcome Weighted Learning (MSOWL) method. MSOWL integrates Inverse-Probability-Censoring-Weighted individual stochastic benefit processes, including right-censored cases, at the cost of cubic computational complexity, which can be ameliorated via divide and conquer. We analyze a novel data set from an oncological clinical trial, which assesses the inclusion of immunotherapy to standard chemotherapy for Pancreatic Cancer.