Adaptive clinical trial designs for survival outcomes testing the proportionality of hazards assumption

Abstract

At this thesis we will examine a widely used assumption in the context of clinical trials, the assumption of proportional hazards. This assumption is about the relationship between the hazard functions of the groups that participate in the trial. More specifically, it is assumed that the ratio of hazard functions is constant through time. Based on that assumption, the researchers can use the Log Rank test and estimate the sample size that is needed. However, this is a very strict assumption and in this thesis we investigate its impact on the trial when it does not hold, in terms of power and sample size estimation. As an alternative, we investigate the Restricted Mean Survival Time (RMST), which is the mean survival time up to a certain point. We will use the difference between RMSTs for testing the difference between survival groups and we will compare this method to the Log Rank test under cases of proportional and non-proportional hazards. The comparison will be in terms of sample size estimation and power. Finally, we will provide a new clinical trial design that will start with the Log Rank test and at a certain point will test the proportionality assumption. If the assumption is rejected, the trial will adapt to testing the difference between RMSTs. The adaptive design’s performance will be compared to that of a simple design which does not test the proportionality assumption and uses the Log Rank test. The comparison will be in terms of sample size estimation and power.

Σε αυτή τη διπλωματική εργασία θα εξετάσουμε μια υπόθεση που χρησιμοποιείται πολύ συχνά στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών. Η υπόθεση αφορά τη σχέση μεταξύ των συναρτήσεων κινδύνου των ομάδων που συμμετέχουν στη κλινική δοκιμή. Η υπόθεση είναι ότι ο λόγος των συναρτήσεων κινδύνου είναι σταθερός στο χρόνο. Με την υπόθεση αυτή οι ερευνητές μπορούν να χρησιμοποιήσουν τον έλεγχο Log Rank και να εκτιμήσουν το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος. Αυτή η υπόθεση όμως είναι πολύ αυστηρή και σε αυτή την εργασία θα ερευνήσουμε την επίδραση που έχει στην εκτίμηση του μεγέθους δείγματος και την ισχύ, όταν χρησιμοποιείται λανθασμένα. Σαν εναλλακτική, θα ερευνήσουμε τον περιορισμένο μέσο χρόνο επιβίωσης (RMST), που είναι ο μέσος χρόνος επιβίωσης μέχρι ένα σημείο. Θα χρησιμοποιήσουμε τη διαφορά μεταξύ των RMST, για να ελέγξουμε τη διαφορά στις ομάδες επιβίωσης και θα συγκρίνουμε αυτή τη μέθοδο με τον έλεγχο Log Rank σε περιπτώσεις αναλογικότητας και μη-αναλογικότητας των συναρτήσεων κινδύνου. Η σύγκριση θα αφορά την εκτίμηση μεγέθους δείγματος και την ισχύ. Στο τέλος θα παρουσιάσουμε ένα σχεδιασμό κλινικής δοκιμής που θα ξεκινάει με τον έλεγχο Log Rank και σε ένα συγκεκριμένο σημείο θα ελέγχει την υπόθεση αναλογικότητας. Αν η υπόθεση απορριφθεί, ο σχεδιασμός θα προσαρμοστεί στο να ελεγχθεί η διαφορά των RMST. Η απόδοση του προσαρμοστικού σχεδίου θα συγκριθεί με αυτή ενός απλού σχεδιασμού που χρησιμοποιεί τον έλεγχο Log Rank και δεν ελέγχει την αναλογικότητα. Η σύγκριση θα γίνει στην εκτίμηση μεγέθους δείγματος και την ισχύ.