Bayesian approaches for maximum tolerated dose estimation in Phase I clinical trials

Abstract

Determining the maximum tolerated dose (MTD) is one of the fundamental goals of phase I clinical trials. In a major class of phase I clinical trials, cancer trials, establishing the MTD has an even greater value, since drug efficacy and toxicity are considered to increase monotonically with respect to the administrated dose. However, an ethical complication arises in the current dose escalation designs that are used in phase I cancer trials: early patients receive subtherapeutic doses due to safety concerns. The present thesis proposed a novel approach in the preclinical determination of the MTD, which, in combination with the continual reassessment method, could result in resolving the problem. A dataset consisting of 35 drugs was created using previous publications and a Bayesian regression model, using predictors deriving from physicochemical descriptors of the drugs, was fit to the data. The predictive ability of the model was evaluated using an appropriate test set. Following that, the predictions were used for constructing a series of simulations using the CRM, with the purpose of demonstrating the benefits and weaknesses of this methodology.

Ο καθορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης είναι ένας από τους βασικότερους στόχους των κλινικών μελετών φάσης Ι. Στις καρκινικές δοκιμές, που αποτελούν μία από τις βασικότερες κλάσεις δοκιμών φάσης Ι, ο καθορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης αποκτά ακόμα μεγαλύτερη αξία, καθώς η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα του φαρμάκου θεωρείται ότι αυξάνονται μονότονα σε σχέση με τη χορηγούμενη δόση. Έτσι, εγείρεται ένα ηθικό δίλημμα στον τρόπο με τον οποίο σχεδιάζεται η κλιμάκωση της δόσης, που σχετίζεται με την επιλογή των αρχικών ασθενών, οι οποίοι λαμβάνουν υποθεραπευτικές δόσεις για τη διατήρηση της ασφάλειάς τους. Η παρούσα διπλωματική προτείνει μία νέα προσέγγιση για τον προκλινικό καθορισμό της μέγιστης ανεκτής δόσης, η οποία σε συνδυασμό με την μέθοδο συνεχούς επανεκτίμησης θα μπορούσε να οδηγήσει σε λύση του προβλήματος. Ένα σετ δεδομένων αποτελούμενο από 35 φάρμακα δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας τα αποτελέσματα δημοσιευμένων μελετών και σε αυτά τα δεδομένα προσαρμόστηκε ένα μπεϋζιανό μοντέλο που είχε ως ανεξάρτητες μεταβλητές διάφορες φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων. Η προβλεπτική ικανότητα του μοντέλου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα υποσύνολο του αρχικού σετ. Στη συνέχεια, οι προβλέψεις χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία προσομοιώσεων στο πλαίσιο της μεθόδου συνεχούς επανεκτίμησης, με σκοπό την ανάδειξη των πλεονεκτημάτων και των αδύναμων σημείων της προτεινόμενης μεθοδολογίας.